LA VIA NASCOSTA

Si ritiene che l’accumulo di disabilità sia dovuto in parte alla smoldering neuroinflammation1,2

Con origine nel SNC, la smoldering neuroinflammation può essere indipendente dalla neuroinfiammazione acuta che causa recidive e lesioni acute1,2

Due vie neuroinfiammatorie simultanee causano progressione della malattia, determinando accumulo di disabilità sin dall’esordio della SM1,2:

.

Neuroinfiammazione acuta:

  • È causata in parte da cellule B e T attivate di derivazione periferica1,2
  • Determina recidive, lesioni acute e disabilità per recupero da recidiva incompleto1,2
.

Smoldering neuroinflammation: 

  • È causata principalmente da cellule della microglia patogene localizzate nel SNC1,2
  • È un driver di accumulo di disabilità sia fisica che cognitiva1,2
.

La tirosin chinasi di Bruton (BTK) è espressa sia nelle cellule B che nelle cellule della microglia e svolge un ruolo fondamentale nella neuroinfiammazione1

Si riteneva che le cellule B periferiche fossero il principale driver della SM. Ora sappiamo che sono coinvolte sia le cellule B che le cellule della microglia3

La BTK attiva le cellule B e ne regola la maturazione, la proliferazione (NF-kB), la produzione di autoanticorpi e il rilascio di citochine
La BTK causa l’attivazione patogena delle cellule della microglia e il rilascio di citochine pro-infiammatorie (ad es. TNFα, IL-1β, IL-6)

La BTK causa l’attivazione patogena sia delle cellule B sia delle cellule della microglia1,4,5

Guarda come avviene la progressione

Le cellule della microglia possono attivare vie neurotossiche che producono citochine pro-infiammatorie, portando a progressione della malattia e neurodegenerazione e, infine, ad accumulo di disabilità6

Spesso le cellule della microglia, anche nei primi stadi della SM, passano da uno stato omeostatico a uno patogeno.2

Cellule della microglia omeostatiche


Le cellule della microglia omeostatiche svolgono un ruolo importante nella regolazione di mielinizzazione e rimielinizzazione, nel mantenimento delle sinapsi, nella permeabilità della barriera emato-encefalica e nella neurogenesi.7

Le cellule della microglia omeostatiche svolgono un ruolo importante nella fagocitosi, nella mielinizzazione/rimielinizzazione e nel monitoraggio e nella potatura sinaptica

Cellule della microglia patogene


Le cellule della microglia patogene sono associate ad aumentata demielinizzazione e inibizione della rimielinizzazione, ad aumentata permeabilità della barriera emato-encefalica e a processi neurodegenerativi.8-11

Le cellule della microglia patogene sono associate ad aumento della permeabilità della barriera emato-encefalica, aumento della fagocitosi e della demielinizzazione, rilascio di citochine pro-infiammatorie, inibizione della rimielinizzazione, iperattivazione della potatura sinaptica, morte neuronale e sviluppo di lesioni croniche
cervello smoldering a forma di fiammifero

La smoldering neuroinflammation causata dalle cellule della microglia patogene è associata a lesioni croniche attive, danno assonale permanente e neurodegenerazione, con conseguente accumulo di disabilità12

Sebbene difficilmente individuabili, i processi che causano progressione della malattia e conseguente accumulo di disabilità sono presenti e attivi2,13

I fattori neuroinfiammatori di progressione della malattia interessano tutti i pazienti con SM.2,13

  • I fattori neuroinfiammatori sono attivi sin dall’esordio della malattia e continuano a esserlo a prescindere dalla forma in cui questa si sviluppa, recidivante o progressiva2,13
  • Presente sin dai primi stadi della SM, la smoldering neuroinflammation spesso può passare inosservata e causare accumulo di disabilità2
  • La smoldering neuroinflammation inizia e prosegue anche prima che si manifesti la prima recidiva o lesione acuta2

Se trascurata, la progressione “silente” della malattia può portare ad accumulo di disabilità irreversibile e a danni che possono incidere negativamente sulla vita dei pazienti in svariati ambiti, tra cui ad esempio14-17:

.

Capacità cognitive

.

Umore

.

Fatigue

.

Destrezza

.

Coordinazione
ed equilibrio

.

Sintomi
genitourinari

I sintomi riferiti dai pazienti sono la chiave per individuare e riconoscere sottili cambiamenti nella disabilità che altrimenti possono essere difficilmente individuabili a causa della bassa sensibilità degli strumenti di misurazione standard come la scala dello stato di disabilità espansa (EDSS). Questa scala riflette il livello di danno già verificatosi e fornisce informazioni limitate sui processi neurodegenerativi sottostanti.2,15,16

Approfondimento

Scopri come la progressione della malattia, se trascurata, può causare danni irreversibili

Scopri di più

   Bibliografia:

  1. Häusser-Kinzel S, Weber MS. The role of B cells and antibodies in multiple sclerosis, neuromyelitis optica, and related disorders. Front Immunol. 2019;10:201.
  2. Giovannoni G, Popescu V, Wuerfel J, et al. Smouldering multiple sclerosis: the ‘real MS’. Ther Adv Neurol Disord. 2022;15:17562864211066751. doi:10.1177/17562864211066751
  3. Frisch ES, Pretzsch R, Weber MS. A milestone in multiple sclerosis therapy: monoclonal antibodies against CD20—yet progress continues. Neurotherapeutics. 2021;18(3):1602-1622.
  4. Hendriks RW. Drug discovery: new BTK inhibitor holds promise. Nat Chem Biol. 2011;7(1):4-5.
  5. Keaney J, Gasser J, Gillet G, Scholz D, Kadiu I. Inhibition of Bruton's Tyrosine Kinase modulates microglial phagocytosis: therapeutic implications for Alzheimer's disease. J Neuroimmune Pharmacol. 2019;14(3):448-461.
  6. Correale J. The role of microglial activation in disease progression. Mult Scler. 2014;20(10):1288-1295.
  7. Sierra A, Paolicelli RC, Kettenmann H. Cien años de microglía: milestones in a century of microglial research. Trends Neurosci. 2019;42(11):778-792.
  8. Guerrero BL, Sicotte NL. Microglia in multiple sclerosis: friend or foe? Front Immunol. 2020;11:374. doi:10.3389/fimmu.2020.00374
  9. Luo C, Jian C, Liao Y, et al. The role of microglia in multiple sclerosis. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017;13:1661-1667. doi:10.2147/NDT.S140634
  10. Cardozo PL, de Lima IBQ, Maciel EMA, Silva NC, Dobransky T, Ribeiro FM. Synaptic elimination in neurological disorders. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017;13:1661-1667. doi: 10.2147/NDT.S140634
  11. Schreiner TG, Romanescu C, Popescu BO. The blood-brain barrier—a key player in multiple sclerosis disease mechanisms. Biomolecules. 2022;12(4):538.
  12. Frischer JM, Weigand SD, Guo Y, et al. Clinical and pathological insights into the dynamic nature of the white matter multiple sclerosis plaque. Ann Neurol. 2015;78(5):710-721.
  13. Scalfari A. MS can be considered a primary progressive disease in all cases, but some patients have superimposed relapses - Yes. Mult Scler. 2021;27(7):1002-1004.
  14. Cree BAC, Hollenbach JA, Bove R, et al; University of California, San Francisco MS-Epic Team. Silent progression in disease activity-free relapsing multiple sclerosis. Ann Neurol. 2019;85(5):653-666.
  15. Ziemssen T, Derfuss T, de Stefano N, et al. Optimizing treatment success in multiple sclerosis. J Neurol. 2016;263(6):1053-1065.
  16. Lakin L, Davis BE, Binns CC, Currie KM, Rensel MR. Comprehensive approach to management of multiple sclerosis: addressing invisible symptoms—a narrative review. Neurol Ther. 2021;10(1):75-98.
  17. Halper J, Kennedy P, Miller CM, Morgante L, Namey M, Ross AP. Rethinking cognitive function in multiple sclerosis: a nursing perspective. J Neurosci Nurs. 2003;35(2):70-81.